特瑞普利单抗 拓益
【拓益药物名称】
商品名称:拓益
通用名称:特瑞普利单抗注射液
英文名称: Toripalimab Injection
汉语拼音: Teruipuli Dankang Zhusheye
【拓益成份】
活性成份:每瓶含特瑞普利单抗240mg,通过DNA重组技术由中国仓鼠卵巢细胞制得。
辅料: 一水合枸橼酸，二水合枸橼酸钠，氯化钠，甘露醇，聚山梨酯80。
【拓益性状】
本品为无色或淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。
【拓益适应症】
特瑞普利单抗适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。
该适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实晚期黑色素瘤患者的长期临床获益。
【拓益规格】
240mg (6m) /瓶。
【拓益用法用量】
本品须在有肿瘤治疗经验医生的指导下用药。
推荐剂量
特瑞普利单抗推荐剂量为3 mg/kg,静脉输注每2周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。
已观察到接受本品治疗肿瘤的非典型反应(例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或者出现新的小病灶，随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。
根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或承久停用。不建议增加或减少剂量。暂停给药或永久停用的指南请见表1。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见[注意事项]。
表1本品推荐的治疗调整方案免疫相关性不良反应
特殊人群
肝损伤
本品在中度或重度肝功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐用于中、重度肝功能损伤的患者。轻度肝功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。
肾损伤
本品在中度或重度肾功能损伤患者中使用的安全性和有效性尚未建立，不推荐用于中、重度肾功能损伤的患者。轻度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。
儿童人群
尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年的安全性和有效性，无相关数据。
老年人群
目前在老年人(65岁及以上)中应用的数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。
给药方法
本品首次静脉输注时间至少60分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到30分钟。如果患者对30分钟的输注也具有良好的耐受性，后续所有输注均可在30分钟完成。不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。
给药前药物的稀释指导如下:
●本品从冰箱取出后应在24小时内完成稀释液的配制。
●配药前肉眼检查药物有无颗粒物以及颜色变化。本品为无色或淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。如观察到可见颗粒物或颜色异常应弃用药物。
●本品不含防腐剂，无菌操作下，抽取所需要体积的药物缓慢注入100 ml生理盐水(0.9％氯化钠)输液袋中，配制成终浓度为1-3mg/mI的稀释液，轻轻翻转混匀后静脉输注。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器(孔径0.2或0.22μm)。
●无菌操作下配制的稀释液，室温下放置不超过8小时，这包括室温下贮存在输液袋的时间以及输液过程的持续时间。在2~8°C 下保存时间不超过24小时。如果冷藏，请在给药前使稀释液恢复至室温。不得冷冻保存。
●不可与其他药物混合或稀释。
●药瓶中剩余的药物不可重复使用。
【拓益不良反应】
本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与特瑞普利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
安全性总结
本品单药治疗的安全性总结来自8项单臂、开放性、单/多中心临床研究。共计598例患者，包括晚期黑色素瘤(n=191) 、鼻咽癌(n=135)、食管癌(n=65)、胃癌(n=63)、头颈部鳞癌(n=34) 、非小细胞肺癌(n=33)、乳腺癌(n=20)、 淋巴瘤(n=24)、软组织肉瘤(n=12)、尿路上皮癌(n=9) 、肾癌(n=6)、胰腺癌(n=2) 及其他类型肿瘤(n=4)。本品给药剂量为0.3 mg/kg (n=3)、1mg/kg (n=39) 、 3mg/kg (n=522) 、10 mg/kg (n=31) 、240mg (n=3) 。其中3 mg/kg组中，132例(25.3％)患 者暴露时间≥6个月，67例(12.8％) 患者暴露时间≥12个月。
本品单药治疗的所有级别的不良反应发生率为93.8％，发生率≥10％的不良反应为贫血、ALT升高、乏力、AST升高、皮疹、发热、血促甲状腺激素升高、白细胞计数降低、咳嗽、瘙痒、甲状腺功能减退症、食欲下降、血糖升高和血胆红素升高。大多数不良反应为轻至中度(1-2级) 。
3级及以上的不良反应发生率为29.4％，发生率≥1％的为贫血、低钠血症、感染性肺炎、淀粉酶升高、脂肪酶升高、ALT升高、乏力、AST升高和血小板减少症。
临床研究中的不良反应
黑色素瘤
HMO-JS001-II-CRP-01是一项开放、多中心、单臂、II期临床研究，入组既往接受全身系统治疗失败后的不可手术或转移性黑色素瘤患者。总计128例患者接受特瑞普利单抗3 mg/kg、每2周给药一次的治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性。患者的中位暴露时间为4.33个月(范围: 1天到19.7个月)。
在接受本品治疗的患者中，所有不良反应发生率为97.7％，发生率≥10％的不良反应为皮疹、皮肤色素脱失、瘙痒、贫血、乏力、甲状腺功能减退症、食欲下降、发热、咳嗽。其中3级及以上的不良反应发生率为28.9％，发生率≥1％的3级及以上不良反应为高甘油三酯血症、贫血、高血压、肝损伤、血小板减少症。与药物相关的严重不良事件(SAE)的发生率为11.7％，发生率≥1％的药物相关的SAE为胰腺炎、肝损伤、上消化道出血和血小板减少症。
15.6％的患者因不良反应永久停药，发生率≥1％的为ALT升高、血肌酸磷酸激酶升高、AST升高、胰腺炎、血小板减少症、淀粉酶升高、脂肪酶升高、肝损伤和上消化道出血。7.0％的患者因不良反应暂停给药，发生率≥ 1％的为ALT升高、高甘油三酯血症和皮疹。
该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应(发 生率≥5％)汇总见表2，实验室检查异常(发生率≥ 10％)见表3。
表2在HMO-JS001-II-CRP-01研究中发生率5％的所有分级的不良反应* (N=128)
特定不良反应描述
以下信息来自于本品8项单臂研究共598例受试者的汇总安全性信息。以下所列的免疫相关性不良反应的管理指南详见[注意事项]。免疫相关性肺炎
在接受本品治疗的患者中11例(1.8％)患者出现免疫相关性肺炎，其中1级为2例(0.3 ％), 2级为3例(0.5％)，3级为4例(0.7％), 5级为2例(0.3％)。
至发生的中位时间为2.1个月(范围0.6-7.7个月) ,中位持续时间为8.3个月(范围0.4-15.1 月)。有7例(1.2％) 患者因免疫相关性肺炎永久停用本品，2例(0.3％) 患者需要暂停本品治疗。其中9例(81.8％)患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量60.0 mg (范围10.0-100.0mg)，中位给药持续时间为22.0天(范围3.0-42.0天) ,其中7例(63.6％) 患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。11例患者中1例(9.1％) 患者病情完全缓解，至缓解时间为1.4个月，8例(72.7％) 患者病情稳定。
免疫相关性腹泻及结肠炎
在接受本品治疗的患者中1例(0.2％)患者出现3级免疫相关性腹泻，无结肠炎发生。至发生时间为12.6个月，持续时间为0.1个月。该患者病情已缓解。
免疫相关性肝炎
在接受本品治疗的患者中21例( 3.5％)患者出现免疫相关性肝炎，其中2级为2例(0.3 ％)，3级为12例(2.0 ％)， 4级为6例(1.0％)， 5级为1例(0.2％)。
至发生的中位时间为1.4个月(范围0.1-8.4个月) ,中位持续时间为1.6个月(范围0.1-15.3 月)。有10例(1.7％) 患者需要永久停用本品，4例(0.7％)患者需要暂停本品。其中2例(9.5％) 患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为62.5 mg (范围62.5-80.0mg)，中位给药持续时间为10.0天(范围8.0-10.0天) ，均为高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。8例(38.1％) 患者病情缓解，中位缓解时间为0.9个月(范围0.2-5.3月)。
免疫相关性肾炎
在接受本品治疗的患者中5例( 0.8％)患者出现免疫相关性肾炎，其中2级为1例(0.2％)，3级为3例(0.5％)， 4级为1例(0.2％)，无5级病例。
至发生的中位时间为3.0个月(范围0.7-10.6个月) ，中位持续时间为0.7个月(范围0.1-14.8 月)。3例(60.0％)患者病情缓解，中位缓解时间为0.3个月(范围0.1-1.0月)。
免疫相关性内分泌疾病
甲状腺功能减退
在接受本品治疗的患者中，共有77例(12.9％) 患者发生甲状腺功能减退，其中I级为42例(7.0％) , 2级为35例(5.9％) ，无3级及以上病例。
至甲状腺功能减退发生的中位时间为28个月(范围0.3-14.0个月),中位持续时间为7.2个月(范围0.3-17.4 个月)。2例(0.3％)患者需要永久停用本品，1例(0.2％) 患者需要暂停本品。45例(5849％患者接受了甲状腺激素替代治疗，其中36例(6.896患者需要持续持(26.0％)患者病情缓解，中位缓解时间为1.5个月(范围0.3-8.3个月) 。
甲状腺功能亢进
在接受本品治疗的患者中，共有29例(4.8％) 患者发生甲状腺功能亢进，其中1级为24例(4.0％) ，2级为5例(0.8％) ，无3级及以上病例。
至甲状腺功能亢进发生的中位时间为1.8个月(范围0.5-17.6个月) ，中位持续时间为1.4个月(范围0.4-21.4 个月)。无患者需要永久停用本品，2例(0.3％) 患者需要暂停本品。其中2例(6.9％) 患者持续接受抗甲状腺药物治疗。19例(65.5％) 患者病情缓解，缓解时间为1.3个月(范围0.4-7.5个月) 。
高血糖症及I型糖尿病
在接受本品治疗的患者中，有17例(2.8％) 患者出现高血糖症或I型糖尿病，其中1级为13例(2.2％) ， 2级为1例(0.2％) ，3级为2例(0.3％)，4级为1例(0.2％)，无糖尿病酮症酸中毒病例及5级病例。
至高血糖症或I型糖尿病发生的中位时间为2.1个月(范围0.4-11.8个月) ,中位持续时间为1.1个月(范围0.4-18.3 个月)。 1例(0.2％)患者需要永久停用本品，1例 (0.2％) 患者需要暂停本品。9例(52.95)病情缓解，至中位缓解时间为0.5个月(范围0.4-4.6个月) 。
肾上腺皮质功能不全
在接受本品治疗的患者中，有2例(0.3％)患者出现免疫相关肾上腺病皮质功能不全， 均为2级。
至肾上腺皮质功能不全发生的中位时间为4.2个月(范围1.9-6.5个月)，中位持续时间11.3个月(范围6.8-11.3 月)。有1例(0.2％) 患者需永久停用本品，无患者需要暂停本品。2例患者均接受了皮质类固醇，强的松中位起始剂量33.3mg (范围7.5 33.3mg) ,中位给药持续时间19.0天(范围19.0-19.0天) 。2例患者病情稳定。
垂体炎
在接受本品治疗的患者中1例(0.2％)患者出现3级免疫相关性垂体炎。至发生时间为7.4个月，持续时间为3.7 个月。该例患者永久停用本品治疗。持续接受5 mg强的松持续替代治疗，该患者病情稳定。
免疫相关性皮肤不良反应
在接受本品治疗的患者中19例(3.2％) 患者出现免疫相关性皮肤不良反应，其中1级为13例(2.2％) ，2级为6例(1.0％) ，无3级以上病例。
至发生的中位时间为1.3个月(范围0.1-10.5个月) ，中位持续时间为4.9个月(范围0.1-20.7 月) 。有1例(0.2％) 患者需要永久停用本品，3例(0.5％)患者需要暂停本品。18例(94.7％) 患者接受皮质类固醇治疗，以外用为主，强的松中位起始剂量为33.3 mg (范围4.0-33.3mg)，中位给药持续时间为18.0天(范围1.0-312.0天) ，无患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。11例(57.9％)患者病情缓解，缓解的中位时间为2.0个月(范围0.1-5.6个月)。
其他免疫相关性不良反应力
血小板减少症
在接受本 品治疗的患者中，6例(1.0％) 患者出现免疫相关性血小板减少症，其中3级为1例(0.2％) ， 4级为4例(0.7％), 5级为1例(0.29％)。至发生的中位时间为0.6个月 (范围0.1-6.4个月) ,中位持续时间为0.3个月(范围0.1-16.1 月) 。有3例(0.5％) 患者需要永久停用本品，1例(0.2％)患者需要暂停本品。无患者接受皮质类固醇治疗。4例(66.7％）患者病情缓解，中位缓解时间为0.3个月(范围0.1-1.3月)。
胰腺炎
在接受本品治疗的患者中，有16例(2.7％) 患者出现免疫相关的情腺炎/淀粉酶升高/脂肪酶升高。其中2级为1例（0.2％）, 3级11例（1.8％），4级为4例（0.7％)，其中12例(2.0％）为无症状性淀粉酶升高/脂肪酶升高，其中≥4级有1例(0.2％)。
至发生的中位时间为0.6个月(范围0.1-6.4个月) ，中位持续时间为0.3个月(范围0.1-16.1 月) 。有3例(0.5％) 患者需要永久停用本品，1例(0.2％)患者需要暂停本品。无患者接受皮质类固醇治疗。4例(66.7％) 患者病情缓解，中位缓解时间为0.3个月(范围0.1-1.3月) 。
在接受本品治疗的患者中，有16例(2.7％) 患者出现免疫相关的胰腺炎/淀粉酶升高/脂肪酶升高。其中2级为1例(0.2％)，3级为11例(1.8％)，4级为4例(0.7％)，其中12例(2.0％) 为无症状性淀粉酶升高/脂肪酶升高，其中≥4级有1例(0.2％) 。
至发生的中位时间为1.0个月(范围0.4-7.4个月) ，中位持续时间为1.1个月(范围0.1-17.6 个月) 。有4例(0.7％) 患者需要永久停用本品，3例(0.5％) 患者需要暂停本品。无患者使用皮质类固醇治疗。8例(50.0％) 患者病情缓解，中位缓解时间为0.7个月(范围0.1-1.7个月) 。
本品已暴露的发生率低(≤1％)的其他免疫相关性不良反应：
1例2级虹膜炎，1例3级葡萄膜炎，1例2级多发性肌炎。
其他PD-1/PD-L1抗体报导的（≤1％)免疫相关性不良反应：
血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征
心脏器官疾病：心包炎、心肌炎、心肌梗死
眼器官疾病：伏格特小柳原田综合征(Vogt- Koyanagi-Harada syndrome)、葡萄膜炎、角膜炎
免疫系统疾病：实体性器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍
各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征（Guln－ Barre syndrome）、脱統鞘、重症肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）
皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯约翰逊综合征（ Stevens－ Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮坏死松解症（ Toxic Epidermal Nnecrolysis, TEN)、银屑病、大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎
血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫瘢、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结（ histiocytic necrotizing lymphadenitis，又名 Kikuchi lymphadenitis）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
输液反应
在接受本品治疗的患者中，10例（1．7％）患者出现输液反应，1例为3级，其余均为1级或2级，经对症处理后10例（100％）均缓解。
免疫原性
所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。
598例接受特瑞普利单抗单药治疗的患者中，518例患者进行了ADA的检测，阳性率为15．49％。HMO－JS0014I－CR－O1研究中128例受试者用药后ADA的阳性率为18．0％。本品尚未进行中和抗体的检测。基于现有数据，尚不能判断ADA产生对特瑞普利单抗药代、安全性及有效性的影响。
【拓益禁忌】
对活性成份或[成份]所列的任何辅料存在超敏反应的患者。
【拓益注意事项】
免疫相关不良反应
接受特瑞普利单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在特瑞普利单抗治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器##官。
对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断特瑞普利单抗、皮质类固醇治疗和／成支持治疗来处理。整体而言，对于大部分34级及某些特定的2级免疫相关不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关不良反应需永久停药。对于34级及某些特定的2级免疫相关不良反应，给予1－2mg／kg天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。
特瑞普利单抗给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，未次给药后12周内2－3级免疫相关不良反应未改善到01级（除外内分泌疾病），以及未次给药12周内皮质类固醇未能降至≤10mg天强的松等效剂量，应永久停药。
免疫相关性肺炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有肺炎的报告，包括死亡病例（参见[不良反应]）。对于免疫相关性肺炎，应密切监测患者的症状（例如呼吸困难、缺氧）、体征及影像检查（例如局部毛玻璃样改变，斑块样浸润等），并排除其他可能的病因。对2级免疫相关性肺炎，暂停本品治疗。3-4级或复发性≥2级免疫相关性肺炎，应永久停用本品（参见[用法用量]）。
免疫相关性腹泻及结肠炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有免疫相关性腹泻的报告（参见[不良反应]））。监测患者是否有腹泻和其他肠炎症状，如腹痛，粘液血便。需要排除感染和基础疾病相关的病因。2－3级免疫相关性结肠炎，暂停本品治疗。4级免疫相关性结肠炎，应永久停用本品（参见[用法用量]）。
免疫相关性肝炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有肝炎的报告，包括死亡病例（参见[不良反应]））。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2级免疫相关性肝炎，暂停本品治疗。3-4级免疫相关性肝炎，应永久停用本品（参见[用法用量]））。
免疫相关性肾炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有肾炎报告（参见（不良反应）。应定期（每个月）监测患者腎功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2－3级血肌酊升高，应暂停本品治疗。4级血肌酐升高，应永久停用本品（参见[用法用量]）。
免疫相关性内分泌疾病
甲状腺功能亢进及甲状腺功能衰退
在接受特瑞普利单抗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎（参见[不良反应]））。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2－3级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腙激素替代治疗。对于症状性2-3级甲状腺亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久
停用本品。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗（参见[用法用量]））。
高血糖及I型糖尿病
在接受特瑞普利单抗的患者中有高血糖及I型糖尿病的报告。（参见[不良反应]）。应密切监測患者的血糖水平及相关的临床症状和体征。
根据临床需要给予胰岛素替代治疗。对于血糖控制不好的Ⅰ型糖尿病，应暂停本品，胰岛素替代治疗直至症状缓解。对于危及生命的4级I型糖尿病，须永久停用本品。应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗（参见[用法用量]））。
肾上腺功能不全
在接受特瑞普利单抗的患者中有肾上腺功能不全的报告（参见[不良反应]）。应密切监测患者肾上腺皮质功能不全的症状和体征。对于症状性2级肾上腺功能不全，应暂停本品治疗，并根据临床需要给予生理性皮质类固醇替代治疗至症状缓解。对于3-4级肾上腺功能不全必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗（
参见[用法用量]））。
垂体炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有垂体炎的报告（参见[不良反应]）。应密切监测垂体炎患者的症状和体征（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全），并排除其他病因。对于症状性2－3级垂体炎，应暂停给药并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。对于危及生命的4级垂体炎，必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功
能和皮质激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗（参见用法用量）。
免疫相关性皮肤不良反应
在接受特瑞普利单抗的患者中有皮肤不良反应的报告（参见不良反应）。对1－2级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。3级皮疹，暂停本品治疗，对症治疗。4级皮疹、确诊的SJS或TEN，应永久停用本品（参见[用法用量]））。
其他免疫相关性不良反应
血小板减少症
在接受特瑞普利单抗的患者中有血小板减少症的报告，包括死亡病例（参见[不良反应]）。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。3级血小板减少，暂停用药，对症支持治疗，直至改善至0－1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。4级血
小板减少，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗（参见[用法用量]））。
胰腺炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有胰腺炎的报告（参见[不良反应]）。
34级血淀粉酶升高或脂肪酶升高或23级胰腺炎，应暂停本品治疗。4级或任何复发的胰腺炎，应永久停用本品（参见[用法用量]）。
其他
对于未包括在以上所列出的疑似免疫相关的不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生的2－3级不良反应，应暂停本品治疗并给予皮质类固醇。若病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始本品治疗。对于4级其他不良反应或复发性3级不良反应，3-4级脑炎，应永久停用本品（参见（用法用量）。
对驾驶或操作机器能力
基于本品可能出现疲劳等不良反应（参见（不良反应），因此，建议患者在驾驶或保作机器期可用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。
配伍禁忌
在没有进行在伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。
【拓益孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
尚无妊娠妇女使用本品治疗的数据。动物研究已显示PD1阳断性抗体具有胚胎胎儿毒性（参见[药理毒理]）。已知人IgG4会穿过胎盘屏障，作为一种IgG4，本品可能会经母体传輸给发育中的胎儿。陈非临来获益大于现在风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。
哺乳
尚不清楚本品是否能分泌到母乳中，以及本品对母乳喂养的要幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的要幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少2个月内停止哺乳。
避孕
育龄妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少2个月内应采取有效避孕措施。
生育力
尚未开展研究评估本品对生育力的影响。本品对男性和女性生育力的影响不详。
【拓益儿童用药】
尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性。
【拓益老年用药】
本品目前临床试验中≥65岁老年患者占所有患者数的14％（81/598例），老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为90％和94％、3级及以上的药物不良反应发生率分别为31％和26％、导致暂停给药的不良反应发生率为12％和9％、导致永久停药的不良反应为19％和14％，临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用。如需使用，无需进行剂量调整。
【拓益药物相互作用】
特瑞普利单抗是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。
因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治广前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制。（参见[注意事项]）。
【拓益药物过量】
临床试验中尚未报告过药物过量病例（超过10mg/kg，每2周给药一次）。若出现药物过量，应密切监測患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。
【拓益临床试验】
黑色素瘤
HMO- JS00L－II－CRP－01是一项在既往接受全身系统治疗失败后的不可手术或转移性黑色素瘤患者中开展的开放性、单臂、多中心、II期临床研究，用以评估特瑞普利单抗的安全性和有效性。研究排除了眼黑色素瘤；活动性自身免疫疾病；既往应用系统性免疫抑制荮物治疗；有活动性中枢神经系统转移；活动性HM、HBV或者HCV感染；既住接受过抗PD1、抗PD－L1；ECOG体能状态评分≥2的患者。 BRAFV600E突变阳性黑色素瘤患者不要求既往接受过BRAF抑制剂治疗。
患者接受本品3mgkg，静脉输注每2周一次，直至出现疾病进展（研究者根据 RECIST1．1和 IRRECIST进行评估）或者不可接受的毒性。第一年，在首剂研究药物治疗后每8周通过影像学进行疗效评估；第二年每12周评估一次；之后每16周评估一次。
本研究入组128例中国患者，127例纳入全分析集，中位年龄52.5岁（范围：21～76岁），≥65岁的患者占14．2％，男性占45％，ECOG评分0，1分别占57％，43％，I期和IV期患者分别別为11％和89％，所有患者既往均接受系统性治疗，其中68.5％的患者既往接受过≥2线的系统性治疗，44.1％的患者既往接受过≥3线的系统性治疗。26．8％的患者报告有BRAF突变，20.5％的患者为PD-L1阳性。临床病理类型包括皮肤型（非肢端）22.8％，皮肤型（肢端）39.4％，黏膜型17.3％，原发灶不明型20.5％，未入组眼黑色素瘤。
主要有效性研究终点为独立影像学数据审核委员会（RC）根据 RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。次要有效性研究终点为持续线解时间（D0R）和无进展生存时间（PFS）（根据 RECIST1.1或者irRECIST，研究者或者RC评估）、OR（IRC根据 IRRECIST评估，研究者根据 RECIST1.1或者irRECIST评估）和总生存期（OS）。
127例患者中位随访时间为12．4个月（范围：0．9：20．5），最后1例入组受试者至少随访12个月。关键有效性结果总结见表4。
表4关键有效性结果
亚组人群分析
按照临床病理亚型分析:
IRC根据RECIST1.1评估的经确认的ORR分别为:皮肤型(非肢端)为31.0％ (9/29, 95％Cl: 15.3, 50.8％) ;皮肤型(肢端)为14.0％ (7/50,95％Cl: 5.8, 26.7％) ;黏膜型为0％ (0/22, 95％Cl: 0.0, 15.4％) ;原发灶不明型为23.1％ (6/26， 95％Cl: 9.0, 43.7％)。按照PD-L1表达状态分析:
采用免疫组化法利用SP142抗体检测PD-L1表达，其中26例患者 为PD-L阳性(≥1％肿瘤细胞阳性)，ORR为38.5％ (10/26， 95％Cl: 202， 59.4％) ; 84例患者为PD-L1阴性，ORR为11.9％ (10/84， 95％Cl: 5.9, 20.8％); 17例患者PD-L 1状态未知。按照BRAF突变分析:
86例患者为BRAF野生型，ORR为9.3％ (8/86, 95％Cl: 4.1, 17.5％)，34例患者为BRAF突变型，ORR为32.4％ (11/34, 95％Cl: 17.4，50.5％)。7例患者BRAF状态未知。
【拓益药理毒理】
药理作用
T细胞表达的PD－1受体与其配体PDL1、PDL2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。特瑞普利单抗可与T细胞表面的PD1结合，阻断其与配体PD－L1和PDL2的结合，从而消除PD－1信号通路免疫抑制。本品可促进T细胞增殖，激活细胞功能，抑制肿瘤生长。
毒理研究
遗传毒性：尚未开展本品遗传毒性研究。
生殖毒性：尚未开展本品的生育力研究。食蟹猴4周和26周重复给药毒性试验中，本品对雄性和雌性生殖器##官未见明显影响，对睾酮游离睾酮水平未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。
通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD－I／PD-L1通路的主要功能之ー。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期司给予本品有潜在的风险，包括流产或死胎的风险增加。基于本品的作用机制，胎仔暴露于本品可增加发生免疫介导紊乱和改变正常免疫应答的风险。
致癌性:尚未开展本品致癌性研究。
其他毒性:文献资料显示，在动物模型中抑制PD-1信号通路，可增加些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD 1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD－1基因高小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。
【拓益药代动力学】
在85例中国晚期或复发性实体瘤患者（包括黑色素瘤患者等）进行的每2周1次给药特瑞普利单抗不同剂量单次和多次给药的药代动力学进行了研究，研究结果显示，特瑞普利单抗的药代动力学（PK特征在1－10mg／kg的剂量范围内，Cmax基本表现为线性药代动力学特征，AUC的增加比例略高于剂量增加比例。每2周给药1次，给药3-4次后，基本达到稳态浓度。
吸收
本品采用静脉途径给药，因此生物利用迅速且完全。
分布
特瑞普利单抗的几何平均稳态分布容积（Vd）是79．64mL／kg（CV％：48％）。
代谢
特瑞普利单抗通过非特异性途径分解，代谢与其清除无关。
清除
特瑞普利单抗的平均清除率（CL）为0l8mL／hr／kg（C％：37％6），几何平均消除半哀期（un）为126天（CV6：29％）。
特殊人群药代动力学
儿童人群
特瑞普利单抗在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性尚不明确。无相关数据。
肾损害
特瑞普利单抗尚未在肝功能损害患者中进行研究。
肝损害
特瑞普利单抗尚未在肾功能损害患者中进行研究。
【拓益贮藏】
于2～8°C避光保存、运输，不可冷冻
【拓益包装】
中硼硅玻璃管制注射剂瓶，注射液用覆聚乙烯－四氟乙烯膜氯化丁基橡胶塞。每瓶6亳升，每盒1瓶。
【拓益有效期】
24个月
【拓益核准日期】
2018年12月17日
【拓益执行标准】
YBS00152018
【拓益批准文号】
国药准字S20180015
【拓益生产企业】
生产企业名称：苏州众合生物医药科技有限公司
生产地址：江苏省苏州市吴江经济技术开发区龙桥路999号
