依西美坦(阿诺新 )的临床疗效研究
依西美坦(阿诺新 )是不可逆的芳香化酶抑制剂,可抑制绝经后女性的雌激素合成,从而阻止乳腺癌细胞生长。在2008年12月召开的圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)上,一项比较他莫昔芬与依西美坦(阿诺新)辅助治疗疗效的开放标签前瞻性随机Ⅲ期临床研究(TEAM)颇受关注。该研究原本设计为比较乳腺癌术后依西美坦(阿诺新)和他莫昔芬的单药辅助治疗疗效,后研究方案修改为比较依西美坦(阿诺新)单药与他莫昔芬序贯依西美坦(阿诺新)疗效。美国学者琼斯(Jones)在会上报告了该研究首次预定分析结果,数据显示,依西美坦(阿诺新)疗效优于他莫昔芬。
依西美坦(阿诺新)疗效显著 促使TEAM修正方案
据Jones介绍,在2001年TEAM研究开展伊始,其最初的研究设计为:将确诊并已接受充分治疗的早期乳腺癌患者随机分组,分别给予他莫昔芬20 mg/d、依西美坦(阿诺新)25 mg/d治疗,总共治疗5年,研究主要终点为治疗5年时无病生存(DFS)。
此后不久,依西美坦(阿诺新)协助组研究(IES)结果在《新英格兰医学杂志》[N Eng J Med 2004, 350(11): 1081]上发表,给TEAM研究带来了戏剧性变化。IES研究证实,他莫昔芬治疗2~3年后改为依西美坦(阿诺新)治疗,可显著改善患者DFS,显著降低对侧乳腺癌危险。出于科学及伦理学考虑,TEAM研究修改了方案,他莫昔芬组治疗方案改为他莫昔芬治疗2.5~3年后序贯依西美坦(阿诺新)治疗共5年,并以此与依西美坦(阿诺新)单药治疗5年进行比较,同时研究主要终点也改为2.75年时DFS和5年时DFS的共同终点。
TEAM研究概况纵览
TEAM研究在美国、荷兰、比利时、法国、英国、爱尔兰、希腊、德国和日本等9个国家进行,该研究的19项前瞻性亚研究也同时开展。
患者入选标准包括:组织学/细胞学证实侵袭性乳腺癌(淋巴结阳性或阴性);雌激素受体(ER)阳性和(或)孕激素受体(PR)阳性;绝经后状态;根治性乳房全切,联合(或不联合)放疗、化疗;辅助激素治疗在手术和(或)化疗后10周内开始。共有9775例患者入选,随机分组后,4874例患者进入他莫昔芬组,4901例患者进入依西美坦(阿诺新)组。
研究主要终点为意向治疗(ITT)人群DFS,DFS事件定义为:乳腺癌局部或远处复发,第二原发性乳腺癌或对侧乳腺癌,任何原因死亡。次要终点包括总生存(OS)、第二原发性乳腺癌出现时间、远期耐受性和安全性、ITT人群无复发生存(RFS)。另外,研究者也分析非乳腺癌癌症发生率、至远处转移时间、实际用药(on-study drug)DFS以及依西美坦(阿诺新)换药依从性。
TEAM研究结果彰显依西美坦(阿诺新)优势
会上公布的TEAM研究2.75年时首次预定分析结果显示,与他莫昔芬序贯依西美坦(阿诺新)治疗相比,依西美坦(阿诺新)单药治疗使DFS事件危险降低了11%[风险比(HR)为0.89,95%可信区间(CI)为0.77~1.03,图1]。次要终点分析表明,依西美坦(阿诺新)单药治疗使ITT人群RFS事件危险降低15%(HR=0.85,95% CI 0.72~1.00,P=0.049,图2),使至远处转移时间显著改善(HR=0.81,95% CI 0.67~0.98,P=0.026,图3)。
初看之下,该研究主要终点DFS未达显著差异(P=0.118),但值得注意的是,有两个因素影响了ITT人群DFS结果分析。因素之一是,他莫昔芬组早期停药率较高,该组在研究2.75年前有1434例患者停药,停药比例达29.5%,而依西美坦(阿诺新)组该比例则为18.9%。因素之二是,他莫昔芬组有754例患者在研究2.5年之前就已转为依西美坦(阿诺新)治疗。若排除这些停药、早期换药的患者,并排除从未接受治疗的患者(96例),根据实际用药情况分析DFS,则依西美坦(阿诺新)治疗可使DFS事件危险显著降低17%(HR=0.83,95% CI 0.71~0.97,P=0.021,图4)。
后记
依西美坦(阿诺新)治疗安全性有保障
在改善疗效的同时,依西美坦(阿诺新)治疗并不增加额外副作用,TEAM研究中报告的常见副作用与预料中的药物安全性特征一致。该研究采用MedDRA编码系统报告不良事件。妇科不良事件分析表明,无论是阴道分泌物增多、阴道出血、阴道感染、子宫息肉还是子宫内膜增生,依西美坦(阿诺新)组发生率均显著低于他莫昔芬组,两组子宫内膜癌发生率无差异。在心血管事件方面,两组心肌缺血/梗死、心源性死亡发生率无差异,他莫昔芬组潮红和血栓栓塞事件多于依西美坦(阿诺新)组,依西美坦(阿诺新)组高血压较多见。在肌肉骨骼事件方面,依西美坦(阿诺新)组关节痛、关节炎、骨质疏松比他莫昔芬组多见,但两组骨折发生率无差异。
